Устойчивость к антибиотикам

Эволюция, происходящая на наших глазах?

Дон Баттен
Перевод: Андрей Ткаченко, Алексей Калько (creationist.in.ua)
Переведено с разрешения creation.com

Присоединяйтесь к нам на Facebook!

Нажмите «Нравится», чтобы первыми узнавать о новых статьях

Открытие антибиотиков стало одним из наиболее важных достижений в области медицины, принципиально улучшив положение дел в здравоохранении. Многие бактериальные инфекции (например, туберкулёз и инфекции ран), которые часто убивали людей, стали излечимыми, что спасло миллионы жизней.

За 15 лет после их введения в 1930-е годы, смертность, например, в США сократилась примерно на 220 человек в год на 100 000 человек. Все другие медицинские достижения снизили этот показатель всего лишь примерно ещё на 20 человек за следующие 45 лет.1

Однако развитие устойчивости к антибиотикам угрожает этому успеху. Количество инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми ко многим или ко всем доступным в настоящее время антибиотикам, увеличивается. Кроме того, всё меньше компаний занимается разработкой новых антибиотиков. В 1990 году этим занимались 18 компаний, тогда как в 2011 году — всего четыре.2 Основная причина такого уменьшения — это осознание того, что устойчивость развивается вскоре после начала использования нового антибиотика, а разработка новых антибиотиков стоит больших денег. Открытие нового класса антибиотиков, объявленное в 2015 году, было первым таким событием с 1987 года.3

В школьных и университетских учебниках по биологии устойчивость к антибиотикам часто приводится в качестве примера «эволюции, происходящей на наших глазах». Якобы это доказывает, что микробы могут превратиться в микробиологов за миллиарды лет. Однако более детально рассмотреть биохимические механизмы, лежащие в основе этой устойчивости, становится понятно, что развитие устойчивости не говорит в пользу «крупномасштабных» эволюционных изменений. Наблюдаемые изменения говорят в пользу креационистских представлений, что естественные изменения ограничены и не могут привести к превращению одного базового рода организмов в другой.

Механизмы устойчивости

Учёные обнаружили три общие категории устойчивости:

  1. Изменение или защита мишени антибиотика
  2. Ограничение доступа препарата к мишени
  3. Инактивация антибиотика.

1.Изменение или защита мишени

В качестве примера рассмотрим колистин (также известный как полимиксин E). В организме колистин представляет собой положительно заряженную молекулу, которая прикрепляется к отрицательно заряженным молекулам (липополисахаридам), присутствующим в наружной мембране определённых (грамотрицательных) бактерий. Это присоединение является первым важным шагом в процессе, который убивает бактерию.

Мутации в одной конкретной бактерии приводят к прекращению производства липополисахаридов. Поэтому они предотвращают присоединение колистина к бактерии и, как следствие, её уничтожение.4

Данные мутации нарушают существующие функции, вместо того чтобы создать новый механизм с участием новых ферментов или белков.

Существуют более сложные механизмы, с помощью которых предотвращается такое присоединение. Положительно заряженные ионы магния (которые связываются с отрицательно заряженными липополисахаридами) обычно стабилизируют клеточную мембрану бактерий такого типа. Когда концентрация магния низкая, у бактерий есть система для маскировки отрицательных зарядов, чтобы сохранять мембрану стабильной. В клетке есть системы управления, которые регулируют эту маскировку, включая её лишь в случае необходимости. Мутация может привести к повреждению системы управления, в результате чего система маскировки будет включена постоянно. Клетка не может её выключить. Сокращение воздействия отрицательного заряда означает, что антибиотик также не может присоединиться к клетке и уничтожить её. В этом случае мутировавшая клетка расходует ресурсы впустую, когда в системе нет необходимости, поэтому бактерии хуже выживают в отсутствии антибиотика.

В любом случае, данные мутации нарушают существующие функции, вместо того чтобы создать новый механизм с участием новых ферментов или белков.

2. Ограничение доступа препарата к мишени

Многим антибиотикам необходимо проникнуть внутрь бактерии, чтобы уничтожить её. Примером этому является фосфомицин, который уничтожает бактерии, блокируя производство в них важнейшего компонента клеточной оболочки. Существуют различные транспортные «насосы» в бактериальной клеточной стенке, которые перемещают питательные вещества внутрь клетки. Хотя эти транспортеры очень избирательны в том, что они переносят, фосфомицин структурно похож на одно из питательных веществ, обычно потребляемый бактерией, и таким образом он проникает в клетку.

Химическая структура двух антибиотиков: пенициллин (сверху) и фосфомицин (снизу)

Мутации в генах, которые кодируют транспортеры или в регуляторных генах, которые стимулируют их производство, могут приводить к отсутствию транспортеров как таковых или уменьшению их эффективности. Это означает, что фосфомицин не проникнет в клетку вообще или же проникнет в небольших количествах. Такие клетки устойчивы к фосфомицину.

Опять-таки, мутации нарушают нормальное функционирование клетки; они не создают новых генов, новых белков или ферментов. Резистентные клетки вовсе не являются «новой улучшенной моделью», в числе прочего они не могут потреблять то количество питательных веществ, которое обычно проникает через теперь отсутствующие или повреждённые транспортеры. Поэтому в отсутствие антибиотиков, восприимчивые бактерии обычно вытесняют устойчивые; таким образом, устойчивые бактерии составляют лишь небольшой процент от общей бактериальной популяции.

Обратные насосы

Многие виды бактерий имеют насосы, которые вытесняют из клетки вещества, являющиеся токсичными для неё. Они называются «откачивающими насосами». Они могут также откачивать из клетки антибиотик, тем самым предотвращая её смерть. Регуляция генов, задействованных в производстве откачивающих насосов, сложна, но мутации в регуляторах, которые ограничивают число насосов, могут привести к производству ещё большего количества насосов, благодаря чему клетка становится устойчивой к антибиотику. Этот вид устойчивости особенно важен для группы антибиотиков под названием фторхинолоны.5 Заметьте также, что с нарушенной регуляторной системой, клетки тратят ресурсы, создавая избыточные насосы, когда они не нужны; таким образом, мутировавшие клетки менее приспособлены к выживанию в отсутствие антибиотика.

Во всех этих случаях мутации «разрушают» гены, отвечающие за производство насосов или системы, регулирующие их производство. Это не говорит ничего в пользу идеи, что мутации создают новые гены, необходимые для эволюции бактерий в бактериологов.

3. Инактивация антибиотика

Ферменты, производимые бактерией, могут расщеплять (усваивать) антибиотик. Например, ферменты, называемые бета-лактамазами, могут расщеплять пенициллины. Может показаться, что бактерия, столкнувшаяся с антибиотиком, а затем приобрётшая такую способность, является отличным примером эволюционирования нового фермента (нового гена). Однако во всех известных случаях никогда не наблюдалось, чтобы механизмы для производства ферментов, разрушающих антибиотик, возникали в результате мутаций. Так как же они возникли?

Передача генов

Сейчас известно, что бактериальные клетки могут перенимать способность расщеплять антибиотик от другой, уже устойчивой к нему бактерии.

Гены для такой устойчивости могут размещаться на небольших кольцах ДНК, называемых плазмидами, которые находятся вне нуклеоида (главного кольца ДНК) бактерии. Эти плазмиды могут передаваться между различными бактериями, даже разных видов.6 Один из механизмов подразумевает соединение бактерии с резистентной плазмидой к бактерии без неё посредством трубки (фимбрии).7 Резистентная бактерия копирует плазмиду и «жертвует» эту копию нерезистентной (см. рис.).

Многие плазмиды содержат несколько генов устойчивости для разных типов антибиотиков.

Опять-таки, этот класс устойчивости не связан с появлением каких-либо новых генов, но существующие гены передаются от устойчивого типа к восприимчивому.8

Поломка системы управления

Классическим примером является устойчивость к пенициллину. Некоторые бактерии производят небольшое количество пенициллиназы, чтобы уничтожить небольшое количество пенициллина естественного происхождения, присутствующего в окружающей среде, но недостаточное для того, чтобы справиться с количеством, принимаемым пациентами. Мутация в системе, которая ограничивает количество произведённой пенициллиназы, может привести к тому, что её будет произведено намного больше, поэтому такие бактерии будут устойчивыми. Однако так же, как и в некоторых других описанных выше случаях, в естественной среде эти устойчивые бактерии (которые больше не могут управлять производством пенициллиназы), будут вытеснены бактериями, которые не расходуют ограниченные ресурсы на её излишнее производство.

Рассмотренные изменения подчеркивают, насколько ограничены мутации с точки зрения «восходящей» эволюции.

Естественный отбор?

Во всех этих случаях естественный отбор благоприятствует устойчивым штаммам в среде с большим количеством антибиотика. Однако хотя естественный отбор объясняет выживание устойчивых бактерий, он не объясняет возникновение устойчивости. Устойчивость является результатом изменения (обычно поломки) существующей системы, или переноса генов от бактерий, которые уже обладают ей. Когда мутация что-то ломает, естественный отбор будет стремиться устранить устойчивые штаммы в естественной среде, и в то же время он будет благоприятствовать им в среде, насыщенной антибиотиком.

Вывод

Исследование устойчивости к антибиотикам лаёт нам некоторые хорошие примеры мутаций и естественного отбора, которые помогли бактериям приспособиться к выживанию в среде с антибиотиками. Однако ни одно из открытий не говорит в пользу идеи о том, что случайные изменения существующих генов/ДНК (мутации) могут создать многие тысячи новых генов и генные сети, необходимые для преобразования микробов в человека, манго и китов-полосатиков. Действительно, рассмотренные изменения подчеркивают, насколько ограничены мутации с точки зрения «восходящей» эволюции.

Статьи по теме

Видео по теме

Ссылки и примечания

  1. Spellberg, B., The antibacterial pipeline: why it is drying up, and what must be done about it, в: Antibiotic Resistance: Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies: Workshop Summary, National Academies Press, стр. 327, 2011 г. Назад к тексту
  2. Cooper, M.A. и Shlaes, D., Fix the antibiotics pipeline, Nature 472(7341):32,2011|doi:10.1038/472032a. Назад к тексту
  3. Ling, L.L. и др., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance, Nature 517(7535):455–459, 2015 г. | doi:10.1038/nature14098; название антибиотика – тейсобактин. Назад к тексту
  4. Moffatt, J.H. и др., Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production, Antimicrob. Agents Chemother. 54(12):4971–7, 2010 | doi:10.1128/AAC.00834-10. Назад к тексту
  5. Blair, J.M.A., Richmond, G.E., и Piddock, L.J.V., Multidrug efflux pumps in Gramnegative bacteria and their role in antibiotic resistance (review), Future Microbiology 9(10):1165–1177, 2014; | doi:10.2217/fmb.14.66. Назад к тексту
  6. Существуют и другие способы, с помощью которых гены резистентности также могут передаваться, включая бактериофагов (вирус, который заражает бактерии), транспозоны и «голую ДНК». Назад к текстуli>
  7. Это называется «сопряжением». Назад к тексту
  8. Эволюционисты предполагают, что эти гены (например, разрушающий пенициллин фермент бета-лактамаза) должны были изначально возникнуть в результате мутаций, но это убеждение , а не наблюдаемый факт. Назад к тексту

ПРИСОЕДИНЯЙТЕСЬ!

Наверх